Un fármaco anti-inflamatorio podría ayudar con la diabetes

Diacereína es un medicamento utilizado para tratar la osteoartritis pero ¿también se podría utilizar para la diabetes? La obesidad, la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina comparten una misma base inflamatoria inducida por la producción excesiva de citoquinas. Diacereína es un antiinflamatorio que reduce los niveles de citoquinas.

 Investigadores de la Universidad Estatal de Campinas en Brasil, dirigidos por Mario JA Saad, MD exploraron los efectos de este fármaco sobre la sensibilidad a la insulina y sus rutas de señalización en ratones con obesidad inducida por dieta. Para ello crearon tres grupos de dieta con ratones suizos: la primer bajo alimentación convencional, las segunda con alto contenido de grasa y la última de alto contenido de grasa tratada con una dosis de diacereína durante 10 días.

Los investigadores aplicaron la técnica analítica Western Blot para analizar los efectos de diacereína en la sensibilidad a la insulina y sus rutas de señalización en el hígado, músculos esqueléticos y tejido adiposo mediante la cuantificación de la expresión y la fosforilación de marcadores tales como los receptores de la insulina y el sustrato-1 del receptor de insulina. También midieron su impacto en el estrés del retículo endoplásmico y en la activación de los agentes inflamatorios que modulan la señalización de la insulina de manera negativa tales como las proteínas de serina quinasa JNK y IKKB.

 La administración de diacereína mejoró de forma notable los niveles de glucosa en ayunas, bajó la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo y frenó la expresión y actividad de mediadores proinflamatorios tales como la reducción de expresión de los tejidos y los niveles séricos de las citoquinas proinflamatorias TNF-a y IL-6. Diacereína reforzó la señalización de la insulina, principalmente en el hígado y el tejido adiposo y redujo el estrés del retículo endoplásmico y la fosforilación de JNK y IKKB. La señalización de la insulina en el hígado fue acompañado por una caída en la producción hepática de glucosa y, a su vez, bajó los niveles de glucosa plasmática en ayunas.

 Los investigadores concluyen en su artículo de próxima publicación en Endocrinology* que el tratamiento con diacereína mejora la sensibilidad a la insulina en la obesidad, mediada por la reversión de la inflamación subclínica. Sugieren además que diacereína, que posee un perfil de seguridad establecido tras muchos años de utilización en el tratamiento de la osteoartritis, podría ofrecer un tratamiento alternativo para la resistencia a la insulina.

Fuente * Tobar N, Oliveira AG, Guadagnini D, et al. Diacerhein improves glucose tolerance and insulin sensitivity in mice on a high-fat diet. Endocrinology, in press.

¿Bacterias reguladoras del estrés?

Los yogures probióticos parece que pueden regular la digestión y moderar los niveles de estrés. La idea no es tan descabellada. Una investigación ha demostrado la existencia de un eje intestino-cerebro en el que la microbiota intestinal, el intestino y el sistema nervioso central (SNC) se comunican entre sí. A menudo muchos trastornos intestinales coinciden con periodos de ansiedad y depresión que alteran los niveles de GABA un neurotransmisor inhibidor del SNC.

En una próxima edición de Proceedings of the National Academy of Sciences, John Bienenstock, MD, de la Mc-Master University en Hamilton, Canadá, y John Cryan, Ph.D., de la University College Cork, en Irlanda, y sus respectivos equipos administraron Lactobacillus rhamnosus a ratones macho BALB/c adultos sanos, una bacteria que de forma habitual se encuentra en los yogures probióticos, observando una alteración de la expresión de los niveles de GABA en varias regiones del cerebro.

Tras alimentar a los ratones durante 4 semanas con o sin L. rhamnosus, el equipo de investigación realizó una batería de pruebas de estrés. Los animales que recibieron alimentación con bacterias prebióticas pasaron más tiempo explorando caminos estrechos, elevados y espacios abiertos, zonas que suelen generar más preocupación y ansiedad en los ratones, que los controles (alimentados de forma habitual). Además, también presentaron niveles más bajos de corticosterona en suero cuando se vieron obligados a nadar.

Al estudiar las regiones cerebrales de los roedores tratados con probióticos comparados con los controles, se observó que los primeros tenían una elevación de los receptores GABA en las regiones cingulada y prelímbica del cerebro y una disminución en el hipocampo, la amígdala y el locus coeruleus, estas tres últimas regiones implicadas en los trastornos de ansiedad y depresivos. Sin embargo, cuando se alimentó a ratones a los que se les había cortado el nervio vago con probióticos, éstos actuaron de la misma forma que los controles, lo que puso de relieve la función del nervio como conducto de comunicación entre el intestino y el cerebro.

Aunque estos resultados aún no han sido replicados en humanos, los autores suponen que se podrán utilizar en un futuro no muy lejano estrategias microbianas como tratamiento adyuvante del estrés relacionado con trastornos psiquiátricos.

Fuente * Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS, published online August 29, 2011 as doi:10.1073/pnas.1102999108.

El trabajo por turnos puede dañar de forma especial al adulto joven

Según un nuevo estudio los adultos jóvenes con hábitos de fiesta durante el fin de semana podrían estar minando su salud en menor medida que sus homólogos que trabajan en turnos de noche durante toda la semana.

Una nueva investigación ha vinculado el trabajo en turnos rotativos de noche con una mayor incidencia de obesidad y de otros trastornos metabólicos vinculados a enfermedades cardiovasculares. Se cree que el cortisol puede desempeñar un papel importante en este sentido, ya que durante el ritmo circadiano de madrugada se secreta a niveles elevados mientras que por la tarde y por la noche se produce a niveles bajos.

Para clarificar la interacción entre trabajo en turno de noche y cortisol, Laura Manenschijn, MD, del Erasmus Medical Center y Elisabeth van Rossum, MD, Ph.D., del Arbo Unie Nijverdal, de Países Bajos y sus colegas utilizaron un nuevo método de análisis de concentración de cortisol analizando muestras de cabello. Para ello examinaron el cuero cabelludo de 33 varones trabajadores de turno de noche y 89 trabajadores varones de jornada diurna, midiendo además su altura, peso e índice de masa corporal (IMC).

El equipo encontró que los trabajadores de turno de noche menores de 40 años y no los mayores, poseían una media de niveles de cortisol en cabello y de IMC significativamente más elevada que sus homólogos de día. Un análisis posterior mostró una correlación positiva entre niveles de cortisol en cabello e IMC.

Los investigadores indican en su artículo pendiente de publicar en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* que "niveles elevados de cortisol a largo plazo y obesidad a menor edad pueden contribuir de forma significativa en el aumento del riesgo cardiovascular a una edad más avanzada". Estos resultados nos permiten hipotetizar sobre que la tolerancia al trabajo por turnos disminuye con la edad, por lo que sugieren que esta tolerancia puede verse afectada por cambios en el ritmo circadiano natural y en el patrón del sueño que ocurren con la edad.

Fuente * Manenschijn L, van Kruysbergen RGPM, de Jong FH, Koper JW, van Rossum EFC. Shift work at young age is associated with elevated long-term cortisol levels and body mass index. J Clin Endocrinol Metab. Published online before print August 31, 2011, doi: 10.1210/jc.2011-1551.

Depresión en hiperparatiroidismo primario

El hiperparatiroidismo primario (PHP, Primary hyperparathyroidism, por sus siglas en inglés) afecta a aproximadamente al 0,1% de la población y es casi tres veces más común en mujeres que en hombres. Los pacientes suelen ser asintomáticos presentando en algunos casos hipercalcemia leve en forma de cálculos renales. Sin embargo la preocupación por este hecho es creciente debido al incremento de la incidencia y la severidad de otra sintomatología inespecífica; casi un tercio de las personas con PHP padecen depresión y otros trastornos psiquiátricos e incluso el 10% cumplen los criterios de depresión mayor.

Según un nuevo estudio realizado, la depresión por PHP aumenta el riesgo de fractura, enfermedades del corazón e incluso la muerte, debido posiblemente a la reducción de los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético y homovanílico en el líquido cefalorraquídeo, así como por el aumento de cortisol y melatonina. Niveles más elevados de calcio sérico también se correlacionan con la gravedad del PHP y a su vez, aumentan la probabilidad de padecer trastornos psiquiátricos.

Científicos dirigidos por Robert A. Wermers MD, de la Clínica Mayo, en Rochester, Minnesota, compararon a pacientes PHP sometidos a paratiroidectomía con pacientes PHP solo bajo observación. Para los controles, el equipo seleccionó a pacientes sometidos a cirugía de tiroides por enfermedad tiroidea benigna. Cada grupo de estudio completó el Cuestionario 9 de salud del paciente con depresión (PHQ-9) cuatro veces durante el año posterior a la cirugía.

En su artículo de próxima publicación en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* los investigadores informan que los pacientes con paratiroidectomía que realizaron el cuestionario PHQ-9 mejoraron de forma drástica con un descenso de la sintomatología de hasta aproximadamente el 66% después de 1 año, comparado con una disminución de aproximadamente el 18% del grupo no quirúrgico. El resultado también fue clínicamente significativo en comparación con el grupo de cirugía tiroidea que mostró un descenso del 49%.

Los investigadores recomiendan realizar un cribado de pacientes con PHP y depresión a través de la realización de un cuestionario estandarizado para determinar si está indicada en ellos o no la paratiroidectomía.

Fuente* Espiritu RP, Kearns AE, Vickers KS, et al. Depression in primary hyperparathyroidism: Prevalence and benefit of surgery. J Clin Endocrinol Metab, in press.

La diabetes materna pone en riesgo el metabolismo del bebé

Los hijos de madres diabéticas poseen un más elevado de desarrollar obesidad y diabetes tipo 2 a lo largo de su vida, aunque se desconocen los procesos subyacentes a esta programación metabólica.

Un par de investigadores exploraron los mecanismos al experimentar con la interacción de la deficiencia de insulina, la leptina y los circuitos neuronales relacionados con el hipotálamo e implicados en la regulación del balance energético. Para ello indujeron deficiencia de insulina a ratones gestantes con inyecciones de estreptozotocina para determinar si los cambios en los niveles de insulina materna durante un periodo crítico de desarrollo influyen en la sensibilidad de leptina en la descendencia y tienen consecuencias duraderas en la organización de los circuitos neuronales del hipotálamo de regulación del apetito.

Los investigadores pusieron de relieve muchas conexiones. La progenie de las muestras insulinodeficientes poseían un peso corporal significativamente mayor antes y después del destete que los controles. En edad adulta, los hijos de las muestras diabéticas mostraron niveles más elevados de glucosa en ayunas, de insulina y de ingesta de alimentos que los controles. Estas alteraciones en la regulación metabólica se asociaron con una resistencia a la leptina durante la edad adulta.

Las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo son parte importante del complejo de la red neuronal reguladoras del apetito y del gasto energético. Durante la vida neonatal, las proyecciones de los nervios del núcleo arqueado se desarrollan bajo la influencia de la leptina. En los neonatos nacidos de madres diabéticas, la capacidad de la leptina para activar la señalización intracelular de estas neuronas se redujo significativamente; las proyecciones neuronales desde el núcleo arqueado del núcleo paraventricular fueron notablemente más bajas que en los controles.

Los investigadores Sebastien Bouret G., Ph.D., y Sophie M. Steculorum, Ph.D., de la University of Southern California en Los Ángeles y Universidad de Lille en Francia, indican en su artículo de próxima publicación en Endocrinology*, que los resultados muestran que la deficiencia de insulina durante la gestación tiene consecuencias a largo plazo sobre la regulación del metabolismo. Los descendientes de madres diabéticas presentan sus vías del hipotálamo alimenticias anormalmente organizadas lo que podría originar una respuesta atenuada de las neuronas hipotalámicas en las acciones neurotróficas de la leptina durante el desarrollo neonatal.

Fuente * Steculorum SM, Bouret SG. Maternal diabetes compromises the organization of hypothalamic feeding circuits and impairs leptin sensitivity in offspring. Endocrinology, in press.

La grasa bloquea la infección bacteriana

De entre los más destacados del “equipo” del sistema inmunitario encontramos las células T asesinas, los macrófagos y linfocitos B, pero los científicos han descubierto a un nuevo jugador con un perfil más bajo: las células adiposas.

Estudios recientes han demostrado que los pacientes con un elevado índice de masa corporal reaccionaron mejor ante un shock séptico inducido por Staphylococcus aureus que sus homólogos delgados. Tras este hallazgo podrían encontrarse los antígenos, las citocinas y las quimiocinas (por ejemplo, MCP-1, IL-6) que los comparten los adipocitos con los macrófagos. Los adipocitos secretan adipocinas, por ejemplo, visfatina y adiponectina, que también tienen funciones inmunes. Aunque las infecciones bacterianas grampositivas que están detrás del origen de las sepsis se producen con frecuencia en pacientes con obesidad o diabetes tipo 2, no queda claro si las bacterias pueden infectar directamente los adipocitos.

Para averiguarlo, Frank Hanses, MD y sus colegas del University Hospital Regensburg en Alemania, llevaron a cabo una serie de estudios in vitro para los que infectaron una línea adipocítica de células 3T3-L1 con S. aureus en condiciones de normoglucemia (100 mg/dl) y de hiperglucemia (450 mg/dl), ya fuera en presencia o ausencia de insulina. Los investigadores midieron una variedad de citocinas, quimiocinas y adipocinas a lo largo de sus estudios.

En un artículo de próxima publicación en Endocrinology *, los investigadores informan que el S. aureus infectó con éxito los adipocitos de las células durante un máximo de 5 días. Su supervivencia dependió de la glucosa pero no de la insulina, y la infección no alteró la expresión del receptor de insulina y su señalización. La infección aumentó la expresión de MCP-1, visfatina e IL-6 y disminuyó los niveles de resistina y de adiponectina. Las células que albergaron bacterias experimentaron un descenso de la lipólisis, con el consiguiente aumento de los niveles intracelulares de triacilglicerol y se encontraron grandes gotas de lípidos en las células no infectadas.

El hecho de que el tejido adiposo albergue bacterias Gram-positivas sin someterse a apoptosis aporta un nuevo conocimientos en el curso de la fisiopatología y clínica de las infecciones de tejidos blandos y podría tener implicaciones futuras para conseguir regímenes de antibióticos más eficaces. Los autores sugieren que la hiperglucemia observada durante la infección bacteriana es una parte del mecanismo de defensa del huésped.

Fuente * Hanses F, Kopp A, Bala M, et al. Intracellular survival of Staphylococcus aureus in adipocytelike differentiated 3T3-L1 cells is glucose dependent and alters cytokine, chemokine, and adipokine secretion. Endocrinology, in press.

SphK1 responsable del cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se han unido a la creciente lista de enfermedades tales como los gliomas y el cáncer de próstata que se han relacionado con la expresión de la esfingosina cinasa (SphK1) oncogénica.

En un artículo de próxima publicación en Molecular Endocrinology *, el equipo de investigación dirigido por Yanbing Li, MD, Ph.D., del First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University en Guangzhou, China, utilizó estudios in vitro para comprobar la presencia de SphK1 en el cáncer de tiroides.

Las biopsias mostraron niveles más elevados de SphK1 en el tejido tiroideo canceroso que en el circundante sano no canceroso, mientras que patologías como el bocio y los adenomas no mostraron un aumento de SphK1. El aumento de las concentraciones de SphK1 varió en función del tipo de cáncer tiroideo, todos los tipos tiroideos de cáncer expresaron el oncogén frente a solo el 60% de los cánceres de tiroides papilar o folicular. La expresión de SphK1 también se correlaciona con el estadio tumoral-nódulo-metástasis con clasificación T, la expresión más elevada de SphK1 se observó en los tumores más avanzados.

Al derribar el gen (utilizando ARN de horquilla corta) en las líneas celulares de cáncer de tiroides WRO, FRO, y SW579 se detuvo su proliferación tal y como se evidenció por la formación de colonias de agar suave y ensayos del MTT. Las muestras de tumores primarios revelaron una correlación directa entre niveles elevados de SphK1 y de PCNA (marcador de proliferación celular). Los estudios de señalización demostraron que la actividad proliferativa se relacionó con el SphK1 implicado en la ruta Akt/GSK-3B/beta-catenina.

Los autores advierten que mecanismos subyacentes de sobreexpresión de SphK1 en el cáncer de tiroides (por ejemplo, la actividad de factores de crecimiento tales como el factor de necrosis tumoral o el factor de crecimiento epidérmico) son todavía desconocidos. Sin embargo, una vez caracterizados los mecanismos, SphK1 podría convertirse en posible objetivo de tratamiento del cáncer de tiroides.

Fuente * Guan H, Liu L, Cai J, et al. Sphingosine kinase 1 is overexpressed and promotes proliferation in human thyroid cancer. Mol Endocrinol, in press.

BPA perinatal aumenta el riesgo de cáncer de mama

Recibimos gran cantidad de bisfenol derivado principalmente de los alimentos que ingerimos y de tocar con las manos los tickets de compras – varios estudios revelan que cierto tipo de envasado de alimentos y el papel los tickets de compra pueden lixiviar productos químicos perturbadores del sistema endocrino tales como el bisfenol A (BPA), lo que podría aumentar el riesgo de padecer diabetes tipo 2 y cáncer. Un artículo de próxima publicación en Molecular Endocrinology * añade nuevos e importantes datos a este respecto.

Para analizar el posible impacto y la relación de BPA con el cáncer de mama Cathrin Brisken, MD, Ph.D. y sus colaboradores del Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) en Lausana, experimentaron con ratones hembra C57/B16 preñados añadiendo el producto químico a su agua potable en niveles congruentes con EEUU. y la UE permisibles para los humanos (= 5 mg/kg peso corporal/día; las dosis en ratones variaron entre 2,5-5 mg/L, similar al peso corporal 0,6-1,2 mg/kg/día). Se trató a un segundo grupo de ratones preñados con dietilestilbestrol (DES), otro estrógeno mimético del que se conoce que causa cáncer de mama después de su exposición en el útero. Los investigadores transfirieron BPA y DES de forma libre al ambiente al destete y llevó a cabo una serie de pruebas biológicas y moleculares.

Las crías ya en edad adulta tratadas con productos químicos mostraron una mayor cantidad de células epiteliales mamarias (posibles precursoras de cáncer) que los controles. Las crías expuestas a BPA tenían una mayor respuesta a la progesterona, con una mayor expresión de Wnt-4 y Rankl, dos genes reguladores de la progesterona, implicados en la proliferación de células madre mamarias y la carcinogénesis.

Los autores suman estos resultados a otras evidencias de estudios anteriores en ratas y ratones CD-1 que relacionan "la exposición a baja dosis de BPA con cambios en el desarrollo de la glándula mamaria y una mayor tendencia a desarrollar carcinoma de mama." Afirman que aunque los cambios en la glándula mamaria provocados por la exposición a BPA puedan parecer sutiles, la alta prevalencia de cáncer de mama (1 de cada 8 mujeres de EEUU) aun siendo un pequeño aumento del riesgo relativo como se observa con este producto químico, puede causar muchos más casos de cáncer de mama en la población.

Fuente* Ayyanan A, Laribi O, Schuepbach-Mallepell S, et al. Perinatal exposure to bisphenol A increases adult mammary gland progesterone response and cell number. Mol Endocrinol, in press.

Rivaroxaban obtiene la aprobación de la FDA para reducir el riesgo de ictus en pacientes con fibrilación auricular

Tras la finalización con éxito de un gran estudio de Fase III, publicados recientemente en la revista New England Journal of Medicine, rivaroxaban (Xarelto ®, Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Amberes, Bélgica) se ha ganado la aprobación de la FDA para su segunda indicación: para reducir el riesgo de ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (AFib). El medicamento está disponible en una conveniente dosis una vez al día.

La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca más común y afecta a más de 2,2 millones de personas en los EE.UU.. El latido irregular del corazón de los pacientes con AFib aumenta su riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos, que a su vez aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular. Muchas de las enfermedades encontradas junto AFib, tales como presión arterial alta y diabetes, aumentan aún más este riesgo. Durante el pivote doble ciego de fase III de ensayo, rivaroxaban demostró la no inferioridad frente a  la warfarina y menor eventos adversos, como hemorragia en un órgano crítico, observándose menos eventos adversos con rivaroxaban.

Gerald Naccarelli, Jefe de la División de Cardiología del Pennsylvania State University College of Medicine and Milton S Hershey Medical Center (PA, EE.UU.), comentó sobre las implicaciones de la nueva aprobación en el entorno clínico, "La mayoría de mis pacientes con fibrilación auricular toman múltiples medicamentos y eso implica que el riesgo de accidente cerebrovascular. Doy la bienvenida a una terapia como Xarelto, que ha demostrado eficacia y seguridad en estos pacientes, con la comodidad añadida de una dosis una vez al día”.

Se espera que con la nueva aprobación de rivaroxaban, los métodos sean más consistentes y predecibles a la hora de lograr la anticoagulación.

Fuente: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 365, 883–891 (2011); Janssen Pharmaceuticals: www.janssenpharmaceuticalsinc.com/news-center

Evacetrapib eleva los niveles de HDL, mostrando los posibles efectos beneficiosos contra el colesterol

La dislipidemia es un problema extenso de todo el mundo y una causa de enfermedad coronaria y la aterosclerosis. El objetivo principal del tratamiento es reducir los niveles de LDL-colesterol (LDL-C) y aumentar los niveles de HDL-colesterol (HDL-C). LDL-C se puede bajar con los cambios de estilo de vida, tales como el cambio de dieta, aumentar el ejercicio y dejar de fumar, o mediante el uso de las estatinas. Se sabe que los individuos con niveles más bajos de HDL-C tienen un menor riesgo de enfermedad cardiovascular y por lo tanto, la investigación ha recurrido a terapias para aumentar los niveles de HDL-C. El colesterol éster de proteína de transferencia (CETP) inhibidores han sido investigados ya que inhiben la conversión de HDL-C y LDL-C a través de las PCTE, lo que aumenta los niveles de HDL-C y reduce el LDL-C. Los estudios con este tipo de fármacos han demostrado diferentes niveles de éxito - por ejemplo, uno de estos fármacos llamado torocetrapib no logró mostrar resultados positivos.

Sin embargo, un estudio publicado en Journal of the American Medical Association en noviembre de 2011 ha mostrado otro inhibidor de la CETP, evacetrapib, podría ser eficaz contra la dislipidemia. Stephen J. Nicholls (Cleveland Clinic, OH, EE.UU.) y sus colegas investigaron el uso de evacetrapib en pacientes con niveles elevados de LDL-C y la disminución de los niveles de HDL-C. Un total de 398 pacientes con dislipidemia fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro grupos. Este es uno de los primeros estudios para documentar la seguridad y eficacia de los inhibidores de la CETP como monoterapia o en combinación con estatinas.

Los resultados mostraron que la monoterapia con evacetrapib las concentraciones de  HDL-C fueron de 53,6 a 128,8% en comparación con el placebo. También hubo una disminución de LDL-C de -13,6 a -35,9% en comparación con el aumento observado con el placebo. La combinación de estatinas y evacetrapib mostraron una mayor reducción en el LDL-C en comparación con el uso de las estatinas únicamente. Sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles de HDL con esta combinación. El estudio informó que no hubo efectos secundarios de la droga en comparación con los grupos de control o las estatinas.

Los resultados muestran que esta clase de fármacos podría tener un papel en el tratamiento de la dislipemia y los resultados son muy importantes en la búsqueda para encontrar tratamientos para la enfermedad cardiovascular. En el futuro de este medicamento podría ser utilizado en lugar de o junto con los fármacos actualmente disponibles para aumentar el HDL-C como la niacina. Los datos presentados proporciona una base para lanzar un gran ensayo de fase III a gran escala para evaluar la seguridad y la eficacia de evacetrapib.

Fuente: Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. JAMA 306(19), 2099–2109 (2011).

La existencia del genotipo CYP2C19 * 2 podría influir en los niveles de dosis requerida de clopidogrel

Las investigaciones llevadas a cabo en el Brigham and Women’s Hospital and the Harvard Medical School (Massachusetts, EE.UU.) ha indicado que entre los pacientes con enfermedad cardiovascular estable, que son heterocigotos para el genotipo  CYP2C19 * 2, es necesaria una dosis de mantenimiento de clopidogrel tres veces superior para igualar los niveles de la reactividad plaquetaria no portadores.

Clopidogrel ha demostrado como bloqueante del receptor P2Y12 adenosina difosfato en plaquetas. Esto a su vez se ha demostrado su efectividad para la reducción de  eventos cardiovasculares en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea y que sufren de un síndrome coronario agudo.

El objetivo del estudio fue evaluar si dosis más altas de clopidogrel mejora la respuesta en los individuos con el genotipo CYP2C19 * 2. El estudio se llevó a cabo en 32 centros, entre octubre 2010 y septiembre de 2011. Se trataba de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en los ensayos se reclutaron y genotiparon  333 pacientes con enfermedad cardiovascular. En concreto, 247 portadores del genotipo, recibieron 75 y 150 mg diarios de clopidogrel y los portadores 86 - de los cuales 80 fueron heterocigotos - recibieron 75, 150, 225 y 300 mg de clopidogrel diariamente. Las dosis de clopidogrel se administró durante cuatro períodos de tratamiento, cada uno de los cuales duró 14 días. Los resultados se evaluaron mediante pruebas de función plaquetaria, junto con el número de eventos adversos. La gama de diferentes dosis de clopidogrel administrada permite la comparación entre los heterocigotos y no portadores de la dosis en niveles específicos. Los resultados sugieren que dosis mucho más altas de clopidogrel se requiere en los heterocigotos con el fin de alcanzar el nivel correspondiente de la reactividad plaquetaria se ve en los no portadores. Otro hallazgo descrito por los autores fue que en los homocigotos no alcanzó el nivel óptimo de inhibición plaquetaria, incluso al más alto nivel de la dosis.

Jessica L Mega del Brigham and Women’s Hospital and the Harvard Medical School y sus colegas prevén que sus resultados será muy valiosa en la definición del tratamiento de acuerdo a los genotipos específicos de pacientes y proporcionar más información en futuros estudios clínicos.

Fuente: Mega JL, Hochholzer W, Frelinger L 3rd et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 306(20), 2221–2228 (2011).

Genisteína como captadora androgénica en próstata, testículos y cerebro

Puede que tomar salsa de soja merezca la pena. La genisteína, una isoflavona que se encuentra en los productos de soja posee efectos estrogénicos cuando se consume de forma regular como por ejemplo en las dietas asiáticas, y se relaciona con un menor riesgo de cáncer de próstata. Entre los mecanismos propuestos para explicar sus efectos inhibitorios frente al cáncer se encuentra la modulación de las funciones de los receptores del factor de crecimiento de la tirosina cinasa, lo que origina efectos antiandrogénicos.

Las hormonas sexuales masculinas que intervienen en el crecimiento de la próstata se expresan durante toda la vida, pero la genéticas y el estilo de vida son capaces de modular la señalización de los andrógenos. Un incremento en la expresión de estas hormonas en edades más avanzadas puede causar crecimiento de tumores; el cáncer de próstata es la tercera causa más común de muerte por cáncer en los hombres.

Observando el posible mecanismo de acción de la genisteína, los científicos dirigidos por Janne Olli A., MD, Ph.D., de la Universidad de Helsinki, Biomedicum Helsinki, Finlandia, integraron el gen reportero de la luciferasa en un genoma murino, lo que les permitía estudiar la función de los receptores de andrógenos in vivo. Para ello inyectaron en machos castrados o intactos 10 mg/kg de genisteína al día durante 5 días. En su artículo, pendiente de publicación en Endocrinology*, los investigadores señalan que la genisteína normalmente antagoniza la señalización de andrógenos en la próstata, testículos y el cerebro en ratones macho intactos pero tiene el efecto opuesto en los ratones castrados.

Los investigadores concluyen que la genisteína podría desempeñar un papel importante en la prevención del cáncer de próstata cuando se utiliza en niveles de consumo en la dieta de entre 20-80 mg/día. Los autores agregaron además que la genisteína también podría utilizarse como tratamiento de acción sobre un tejido específico para impedir la progresión del cáncer de próstata.

Fuente *Pihlajamaa P, Zhang FP, Saarinen L, Mikkonen L, Hautaniemi S, Jänne OA. The phytoestrogen genistein is a tissue-specific androgen receptor modulator. Endocrinology, in press.

La preeclampsia altera el sistema renina-angiotensina

Las mujeres con antecedentes de preeclampsia severa poseen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad vascular. Los investigadores habían sugerido previamente que las anormalidades del sistema renina-angiotensina (RAS, renin-angiotensin system por sus siglas en inglés) podían ser la base de este riesgo pero gracias a una nueva investigación se han encontrado evidencias sobre esta posibilidad.

Para investigar la relación RAS-preeclampsia, un grupo de investigadores liderado por Michelle Hladunewich, MD, del Sunnybrook Health Sciences Center en Toronto, Canadá, compararon el RAS de tres grupos: mujeres con antecedentes de preeclampsia severa durante el embarazo, mujeres con antecedentes de embarazo sano y mujeres sanas no embarazadas.

Los investigadores no encontraron diferencias en los componentes basales circulantes del RAS ni en los marcadores de la actividad simpatética, en mujeres que habían experimentado el embarazo. Sin embargo, las no embarazadas mostraron mayores niveles en los componentes basales circulantes del RAS, lo que sugiere que el embarazo puede alterar el RAS.

El primer experimento sometió a cada grupo a estrés ortostático simulado utilizando presión negativa incremental en la parte inferior del cuerpo, un conocido estímulo del RAS. Los tres grupos reaccionaron con un aumento significativo en los componentes del RAS pero sin embargo, la respuesta del grupo de preeclampsia fue significativamente menos importante y más lenta. El 88% de estas mujeres mantuvieron su presión arterial en comparación con el 33% del grupo de embarazo saludable y del 55% del grupo de no embarazadas.

En el segundo experimento, los investigadores administraron dosis de angiotensina II para evaluar la sensibilidad sistémica hemodinámica. Los tres grupos respondieron con un incremento de la presión arterial, pero el cambio fue significativamente más pronunciado en las mujeres con pre-eclampsia.

Los investigadores afirman en un artículo de próxima publicación en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* que las alteraciones RAS que persisten durante al menos tras el período temprano de postparto en los pacientes con preeclampsia, manifestadas como un incremento en la sensibilidad a la angiotensina II, podrían contribuir a una enfermedad vascular futura.

Fuente* Hladunewich MA, Kingdom J, Odutayo A, et al. Postpartum assessment of the renin angiotensin system in women with previous severe, early-onset preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab, in press.

La inhibición de la clatrina desarma la respuesta autoinmune

Los fibroblastos orbitales son uno de los objetivos potenciales de las estrategias terapéuticas para la oftalmopatía de Graves (GO, Graves’ ophthalmopathy por sus siglas en inglés), una enfermedad autoinmune y fibroproliferativa caracteriza por la inflamación y la expansión del tejido conectivo retroocular. Debido al papel central de estos fibroblastos en la remodelación de los tejidos en la oftalmopatía de Graves, la comprensión de las vías de señalización implicadas en su acción podría conducir a la utilización de fármacos que inhiben la respuesta inmune en la órbita.

Un equipo de investigadores dirigido por Melissa Meyer zu Hörste, MD, de la Universidad de Duisberg-Essen en Essen, Alemania, obtuvo los fibroblastos orbitales de 12 pacientes con oftalmopatía de Graves y 12 controles sanos para investigar su transducción de señales in vitro e identificar los cambios patológicos característicos de la oftalmopatía de Graves.

Los estudios de cultivo mostraron que los fibroblastos de oftalmopatía de Graves difirieron de los de los sujetos sanos. Los fibroblastos orbitales de la oftalmopatía de Graves mostraron un marcado incremento en la proliferación, en la síntesis de ácido hialurónico (que contribuye a la proliferación celular) y en la liberación de especies reactivas al oxígeno.

Los investigadores se centraron posteriormente en la clatrina, una proteína importante para la formación de vesículas revestidas y para la endocitosis mediada por receptor. Encontraron cadenas pesadas con elevados niveles de tirosina fosforilada en los fibroblastos de la oftalmopatía de Graves. Utilizando pequeña tecnología de interferencia del ARN para regular a la baja la expresión de las cadenas pesadas de clatrina, los investigadores descubrieron una menor hiperplasia y producción de especies reactivas al oxígeno en los fibroblastos de la oftalmopatía de Graves que en los controles.

Los investigadores en un artículo próximo en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* informaron que estos hallazgos muestran como la clatrina y las vías de señalización mediada por clatrina están implicados en la transducción de la señal inflamatoria de los fibroblastos orbitales en la oftalmopatía de Graves. Proponen que la inhibición de la clatrina con los productos farmacéuticos podría contrarrestar la respuesta inflamatoria local en la oftalmopatía de Graves.

Fuente* zu Hörste MM, Ströher E, Berchner-Pfannschmidt U, et al. A novel mechanism involved in the pathogenesis of Graves ophthalmopathy (GO): Clathrin is a possible targeting molecule for inhibiting local immune response in the orbit. J Clin Endocrinol Metab, in press.

El Bisphenol A ensombrece la utilización del papel moneda

En la actualidad los consumidores se lo tienen que pensar dos veces antes de guardar su efectivo de la cartera pero por una razón totalmente diferente a la económica. Un artículo publicado en Environmental Science & Technology afirma que los tickets de caja han contaminado el papel moneda de todo el mundo con una alteración químico-endocrina denominada bisphenol A (BPA).

El polvo de los tickets de caja así como el envoltorio de ciertos alimentos y los empastes dentales… el BPA se asimila al estrógeno. La exposición prenatal a BPA se relaciona con disfunción de órganos reproductivos en animales de laboratorio y con enfermedades metabólicas humanas tales como enfermedades cardiovasculares y diabetes. Kurunthachalam Kannan, Ph.D., y Chunyang Liao, Ph.D., ambos de la State University de Albany, Nueva York, analizaron 156 billetes de papel moneda de 21 países diferentes en busca de rastros de BPA. Para esto se agujereó cada billete por tres lugares diferentes: esquina inferior izquierda, centro y esquina superior izquierda, observando la variación de la concentración de bisphenol (habitualmente las personas cogen sus billetes más por las esquinas que por el centro).

Los billetes de Brasil, República Checa y Australia mostraron el mayor índice de BPA mientras que las menores trazas de BPA aparecieron en los billetes de Filipinas, Tailandia y Vietnam.

Se observó que los billetes estadounidenses tenían elevadas concentraciones de BPA en su zona central ya que, según los autores, esta zona presenta la mayor superficie de contacto con los tickets de caja cuando se guardan en la cartera. Para probar esta teoría, el equipo guardó los billetes y los tickets juntos en una cartera durante 24 horas y al final de este tiempo analizaron la concentración de BPA, observando que había aumentado de manera espectacular.

Sin embargo el lado positivo de esta información es, según los autores, que a pesar de que el BPA se impregna en los billetes "la exposición humana por absorción cutánea parece ser mínima." Aunque se encontraron niveles de BPA 10 veces mayores que los típicos del polvo doméstico, la exposición humana a los billetes es, como poco, 10 veces menor que la que se produce con el polvo doméstico.

Fuente: * Liao C, Kannan K. High levels of bisphenol A in paper currencies from several countries, and implications for dermal exposure. Environ Sci Technol, 2011;45:6761– 6768

Aumento de peso tras el tratamiento de la enfermedad de Graves

Los pacientes con enfermedad de Graves son un arma de doble filo en lo relativo al tratamiento de su enfermedad. Aunque los fármacos antitiroideos y el I-131 reducen su hipertiroidismo, la mayor parte de estos pacientes incrementan su peso tras el tratamiento. Los pacientes adultos incrementan su peso por lo general entre 2 y 33 kg/m2 al año, aumentando la mayor parte de este sobrepeso tras los primeros 3 meses de tratamiento. Con el objeto de observar si se produce el mismo efecto en los pacientes pediátricos, el equipo de investigación dirigido por Scott A Rivkees, MD, del Yale Child Health Research Center de New Haven, Connecticut, examinó los registros médicos de 43 pacientes jóvenes con enfermedad de Graves (35 niñas y 8 niños, con edades comprendidas entre 4 y 18 años) de los que se evaluó su peso, talla, índice de masa corporal (IMC) y los niveles de hormona tiroidea. Los resultados de su análisis serán publicados en una próxima edición de The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*.

Una cuarta parte de los pacientes, pasados los primeros 6 meses tras el inicio de su tratamiento, aumentó de peso de forma significativa, elevando su índice de masa corporal, persistiendo su efecto durante al menos 3 años. Los menores de 11 años experimentaron una mayora ganancia de peso al momento del diagnóstico, especialmente las niñas. Este aumento excesivo de peso es motivo de preocupación debido al incremento inherente que esto conlleva de riesgo cardiovascular y diabetes, incluso en niños. Los autores sugieren que además de tratar el hipertiroidismo, los pacientes deben recibir asesoramiento dietético especialmente durante los 6 meses posteriores al diagnóstico de su enfermedad.

Fuente: *Van Veenendaal NR, Rivkees SA. Treatment of pediatric Graves’ disease is associated with excessive weight gain. J Clin Endocrinol Metab, in press

Grasas alimenticias como vehículos de absorción de vitamina D

Existen ciertas personas que absorben mejor la vitamina D que otras. La razón podría no ser su genética ni su proximidad al sol sino su dieta.

Los investigadores dirigidos por Bess Dawson Hughes, MD, de la Universidad de Tufts en Boston, intentaron determinar si la ingesta diaria de diferentes tipos de grasas podría aumentar o no los niveles de concentración de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D). Para esto el equipo seleccionó a 152 hombres y mujeres sanos de 65 o más años a dosis diarias de 700 UI de vitamina D3 y a 500 mg de calcio, analizando su ingesta de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y ácidos grasos saturados (SFA), analizando sus posibles cambios de 25(OH)D en plasma. Los resultados de este estudio de 2 años de duración aparecerán pronto en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*

Los sujetos que ingirieron más MUFA que PUFA registraron un aumento sérico de 25(OH)D. Cuanto más PUFA ingerían se reducían los niveles de vitamina D. El total de consumo diario de grasa no influyó en el incremento de 25(OH)D.

Entonces ¿qué fuentes de grasa serían las más beneficiosas para las personas? En la dieta americana, la carne de ternera es la que proporciona una mayor cantidad de ácidos grasos monoinsaturados seguidos de los aceites y productos horneados. Las principales fuentes de ingesta de ácidos grasos poliinsaturados son los aderezos para ensaladas, aceites y margarinas. Los expertos aconsejan un cambio en la ingesta de grasas saturadas por aceites que tienen más ácidos grasos monoinsaturados que poliinsaturados tales como el aceite de oliva, el de canola y de cacahuete, evitando el consumo de aceites de maíz, de soja y de semilla de algodón.

Los autores afirman que "nuestro estudio sugiere que el consumo de aceites ricos en ácidos grasos monoinsaturados puede mejorar la biodisponibilidad de la vitamina D3".

Fuente: * Niramitmahapanya S, Harris SS, Dawson-Hughes B. Type of dietary fat is associated with the 25-hydroxyvitamin D3 increment in response to vitamin D supplementation. J Clin Endocrinol Metab, in press

Rivaroxaban consigue la aprobación de la FDA para prevención del riesgo de ictus en pacientes con fibrilación auricular

Tras la finalización con éxito de un gran estudio de Fase III recientemente publicado en New England Journal of Medicine, rivaroxaban (Xarelto ®, Janssen Pharmaceuticals, Inc.) ha conseguido la aprobación de la FDA para su segunda indicación: para reducir el riesgo de ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (AFib). El medicamento está disponible en una conveniente dosis una vez al día.

La fibrilación auricular es la arritmia cardíaca más común y afecta a más de 2,2 millones de personas en los EE.UU. solamente. El latido irregular del corazón de los pacientes con AFib aumenta su riesgo de desarrollar coágulos de sangre, que a su vez aumenta su riesgo de apoplejía. Muchos de los síntomas encontrados  junto a la  AFib, tales como presión arterial alta y diabetes, aumentan aún más este riesgo. Durante el ensayo  pivotal doble ciego de fase III, rivaroxaban demostró la no inferioridad de la warfarina, frente a sangrados de mayor índole, como el sangrado o hemorragia fatal en un órgano crítico, se observaros menos efectos adversos.

Gerald Naccarelli, Jefe de la División de Cardiología de la Universidad Estatal de Pennsylvania College of Medicine (PA, EE.UU.) y Milton Hershey Medical Center (PA, EE.UU.), comentó sobre las implicaciones de la nueva aprobación en el ámbito clínico: "La mayor parte de mi pacientes con fibrilación auricular están en múltiples medicamentos para las enfermedades que más aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular. Doy la bienvenida a una terapia como Xarelto, que ha demostrado eficacia y seguridad en estos pacientes, con la comodidad añadida de una dosis una vez al día".

Warfarina ha sido el fármaco de elección para muchas décadas, cuando se busca reducir el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, el medicamento requiere una vigilancia frecuente y ajustar la dosis. Se espera que con la nueva aprobación de rivaroxaban, un método más coherente y predecible de la anticoagulación se puede lograr estos objetivos.

Fuente : Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 365, 883–891 (2011); Janssen Pharmaceuticals Inc., press release: www.janssenpharmaceuticalsinc.com/assets/XareltoPressReleaseNVAF.pdf

Fumar tabaco altera las hormonas sexuales

Las hormonas sexuales suelen padecer el complejo de “ricitos de oro”, ya que no es fácil mantener niveles "justos" para prevenir enfermedades crónicas. En función de cada hormona en particular, demasiada o poca cantidad puede conducir a resultados beneficiosos o perjudiciales. Tomemos como ejemplo los estrógenos y andrógenos. En altas concentraciones estimulan cáncer de mama y de endometrio en mujeres posmenopáusicas pero en dosis justas protegen contra la osteoporosis y las fracturas óseas.

Curiosamente se conoce poco sobre factores del estilo de vida como p.e. si fumar tabaco puede influir o no en los niveles hormonales. Para investigarlo, Judith Brand, M. Sc., de la University Medical Center Utrecht en Holanda, en colaboración con sus colegas de Cambridge, Reino Unido, llevó a cabo un estudio transversal en mujeres sobre la EPIC (European Prospective Investigation into Cancer, por sus siglas en inglés, Investigación Prospectiva Europea sobre Cáncer) - estudio Norfolk en el Reino Unido con 2.030 mujeres posmenopáusicas de 55 a 81 años de edad que al menos eran un año post-menopáusicas y que en ese momento no recibían terapia hormonal.

Se pidió a los participantes los detalles de sus hábitos de fumar y se analizaron diversas muestras de hormonas sexuales en sangre que incluyenron estradiol, testosterona, androstenediona, la hormona sexual globulina (SHBG) e 17-hidroxiprogesterona (17-OHP).

Las mujeres que fumaban a diario presentaron mayores niveles circulantes de andrógenos, estrógenos, SHBG y 17OHP. Curiosamente, los ex fumadores tenían niveles de hormonas similares a los de los no fumadores.

Los autores concluyen en el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism* que "la bajada casi inmediata de los niveles tras el abandono del tabaco puede ser indicadora de que los riesgos de enfermedades relacionadas con las hormonas podrían modificarse con cambios en el hábito del tabaco."

Fuente: * Brand JS, Chan M-F, Dowsett M, et al. Cigarette smoking and endogenous sex hormones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab, in press

Sistemas de cannabinoides y opiáceos ofrecen fármacos para atajar la obesidad

La obesidad ha demostrado ser muy resistente al tratamiento farmacológico. Los antagonistas de los receptores de cannabinoides tipo 1 fueron inicialmente una esperanza gracias al bloqueo de los receptores de los cannabinoides 1 (CB1). Sin embargo, como la mayor parte de las monoterapias de tratamiento de la obesidad, solo conseguían una modesta pérdida de peso y por contra producían bastantes efectos secundarios (en especial en el estado de ánimo), incluyendo un mayor riesgo de depresión. Por tanto el tratamiento de la obesidad con antagonistas CB1 no está aprobada ni por las autoridades reguladoras estadounidenses ni por las europeas.

Los investigadores de la University of Cincinnati en Ohio dirigidos por Matthias H. Tschop, Ph. D., investigaron la posibilidad de mejorar la eficacia de antagonistas de los receptores CB1 y la reducción de sus efectos secundarios si se combinan con antagonistas específicos del sistema opioide.

Los investigadores eliminaron la señalización opioide de forma tanto genética como farmacológica en ratones para producir cambios en su peso corporal, ingesta de alimentos, masa grasa y el comportamiento como resultado de las interacciones entre Rimonabant y dos ligandos opioides, el receptor opioide mu (MOR) y el receptor opioide kappa (KOR).

La eliminación de la señalización del receptor MOR con Rimonabant aumentó considerablemente la restricción de la ingesta de alimentos y del peso corporal pero no alteró su influencia sobre otras conductas. El bloqueo de KOR no cambió el efecto de Rimonabant sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal pero sí influyó en el estado de ánimo, atenuando p.e. el impacto negativo del fármaco en el Test de Nado Forzado de Porsolt (TNF), un modelo preclínico de depresión.

La combinación de Rimonabant con antagonistas de MOR y KOR maximizó la supresión del apetito al tiempo que bloqueó los efectos secundarios relacionados con el estado de ánimo y la conducta.

Los investigadores en su próximo artículo en Endocrinology* afirman que componentes definidos del sistema opioide endógeno median específicamente en los efectos metabólicos y de estado de ánimo de Rimonabant. Afirman que los estudios genéticos y farmacológicos de los subtipos de receptores específicos dentro de los sistemas cannabinoide y opioide descubrieron nuevos vínculos entre los circuitos neuroendocrinos que regulan el metabolismo de los sistemas, abriendo una puerta a posibles nuevos tratamientos de la obesidad.

Fuente: *Lockie SH, Czyzyk TA, Chaudhary N, et al. CNS opioid signaling separates cannabinoid receptor 1 mediated effects on body weight and mood-related behavior in mice. Endocrinology, in press