Los beneficios cognitivos de la insulina intranasal

La nariz sabe lo que es mejor: tomar insulina a través de esta forma de administración en lugar de por vía intramuscular parece que favorece al cerebro, de acuerdo con un metanálisis de estudios clínicos recientes.

La administración intranasal minimiza los efectos sistémicos de los fármacos, una ventaja con la insulina, y permite que ciertos medicamentos tengan una mejor oportunidad de atravesar la barrera hematoencefálica.

En varios estudios se investigó si la insulina intranasal aumentaba el poder cerebral, para lo que utilizaron diversas pruebas cognitivas en diferentes poblaciones, aunque la comparación resultó bastante difícil. Basándose en criterios sistemáticos, un grupo de investigadores dirigido por Assaf Rudich, MD, Ph.D., y por Tali Cuki-Erman-Yaffe, MD, evaluaron si la literatura apoyaba o no la hipótesis de las ventajas de la insulina intranasal.

Los investigadores analizaron estudios realizados a 328 participantes. Siete de los ocho estudios incluyeron respuestas de sujetos sanos y tres evaluaron las respuestas de pacientes con insuficiencia cognitiva mínima o con enfermedad de Alzheimer.

Los sujetos sanos a los que se les administró una dosis de insulina intranasal de 160 UI/día obtuvieron mejores resultados en las pruebas de función cognitiva que los que recibieron cualquier dosis menor o ninguna de insulina. Esta dosis elevada no se utilizó en los estudios de sujetos con deterioro cognitivo; para esta población, 20 UI fue la dosis probada más efectiva.

Incluso con 160 UI/día, los efectos secundarios fueron mínimos y ninguno fue grave. El rango del estudio fue desde una sola dosis hasta un curso de 8 semanas.

En un artículo conjunto que será publicado en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism * los investigadores afirman que aunque no existe la literatura actual suficiente como para apoyar ninguna recomendación clínica, la baja tasa de efectos secundarios y de posibles beneficios grandes son las principales razones para continuar con la investigación en este prometedor tratamiento. Aparecerán pronto nuevos resultados, están listados 15 ensayos clínicos sobre los posibles beneficios de la insulina intranasal en el registro de los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente * Shemesh E, Rudich A, Harman-Boehm I, Cukierman-Yaffe T. Effect of intranasal insulin on cognitive function—a systematic review. J Clin Endocrinol Metab, doi:10.1210/jc.2011-1802.

Las hormonas sexuales determinan el envejecimiento de los órganos

Parece que los hombres y las mujeres se envejecen de forma diferente. Investigaciones recientes muestran variaciones relacionadas con el sexo, tanto en el envejecimiento como en la progresión de enfermedades. Un artículo de próxima publicación en Endocrinology* explora algunas de las razones de esta disparidad según el sexo.

 Las mujeres hasta la menopausia suelen poseer menor riesgo de enfermedad cardiovascular que los hombres. También presentan menor riesgo de enfermedad renal. Estos trastornos crónicos comparten una patología común: la fibrosis, acumulación de matriz extracelular en los tejidos.

El equipo dirigido por Chrishan Samuel, Ph.D., de Universidad de Monash, Australia, utilizó dos modelos de ratones knock-out macho para tratar de dilucidar cómo los estrógenos y los andrógenos influían en la fibrosis y en las enfermedades relacionadas con la edad. En concreto, los investigadores utilizaron ratones knock-out para relaxina (RlnKO) o knock-out para aromatasa (ArKO). El equipo eligió para el estudio la relaxina debido a su acción antifibrótica en ambos sexos. Los ratones macho de control de cada grupo eran RlnWT y ArWT, respectivamente. Los RlnWT y RlnKO fueron sometidos bien a gonadectomía bilateral o a una operación simulada a las 4 semanas de edad y, según envejecían, recibieron dosis de testosterona de liberación lenta o de 17ß-estradiol (9-12 meses). Los ratones ArWT y ArKO sobrevivieron hasta los doce meses de edad. Los investigadores evaluaron el tamaño corporal de los animales y examinaron los cambios de tamaño de su corazón y riñones y el desarrollo de fibrosis.

La relaxina y la castración protegieron contra la fibrosis relacionada con la edad y los estrógenos influyeron en el tamaño de los órganos. Mientras que los ratones RlnKO de operación simulada experimentaron fibrosis cardíaca/renal, los castrados redujeron su talla y peso corporal, coronario y renal; los animales con deficiencia de relaxina también desarrollaron fibrosis. La testosterona permitió un tamaño normal de los órganos en los animales castrados RlnKO y RlnWT y aumentó la fibrosis en respecto a la observada en los ratones RlnKO de operación simulada. Por contra, 17ß-estradiol mantuvo los órganos en su tamaño esperado sin afectación de fibrosis en ambos tipos de ratones de forma similar, los ratones intactos ArKO aumentaron la fibrosis, pero no sufrieron variaciones de tamaño en los órganos.

Fuente* Hewitson TD, Zhao C, Wigg B, et al. Relaxin and castration in male mice protect from, but testosterone exacerbates, agerelated cardiac and renal fibrosis, while estrogens are an independent determinant of organ size. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1311

VIH y TARV: causantes de pérdida de masa ósea

El virus del SIDA no solo ataca al sistema inmunológico sino que también además los pacientes infectados sufren pérdida de masa ósea.

En un estudio que será publicado en breve en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*, investigadores del Columbia University Medical Center en Nueva York, analizaron la pérdida de masa ósea de 128 mujeres posmenopáusicas de origen hispano y afro americano, de las cuales 73 eran portadoras de VIH. Se estima que aproximadamente el 90% de las pacientes VIH+ recibieron tratamiento antirretroviral (TARV).

Las mediciones del Índice de Masa Corporal (IMC) en la columna vertebral, la cadera y el radio de las participantes VIH+ posmenopáusicas, demostró que sufrieron una mayor pérdida ósea en la columna vertebral y en el antebrazo que sus homólogas VIH- postmenopáusicas. El resultado difiere en mujeres VIH+ más jóvenes premenopáusicas con tratamiento antirretroviral, cuya densidad mineral ósea (DMO) es relativamente estable. Las mujeres VIH+ con bajo IMC también mostraron DMO baja en el cuello femoral. Citando otros estudios, el equipo señala que la pérdida ósea del antebrazo puede, junto con cambios en la DMO de la columna y de la cadera, ayudar a predecir la incidencia de fracturas.

Para el 88% de los participantes VIH+ con tratamiento antirretroviral, el equipo probó varios regímenes por su efecto sobre la pérdida de masa ósea. Los regímenes sin tenofovir no frenaron ni aceleraron la pérdida ósea. Sin embargo, los pacientes con regímenes que si incluían tenofovir sufrieron una mayor pérdida de masa ósea, y los investigadores suponen un "efecto nocivo de tenofovir en el metabolismo óseo que puede persistir más allá de los primeros [2] años de inicio del TARV."

A pesar de que no se pudo probar para un tipo específico de fractura, el equipo concluye que las mujeres VIH+ posmenopáusicas poseen un riesgo mayor de de fractura óseas que las mujeres VIH- en este grupo de edad, ya que sufren pérdida ósea adicional debida a la infección por VIH y a ciertos tratamientos prolongados que se utilizan para su tratamiento.

Fuente * Yin MT, Zhang CA, McMahon DJ, et al. Higher rates for bone loss in postmenopausal minority HIV- women than HIV- controls. J Clin Endocrinol Metab, doi:10.1210/jc.2011-2197.

Interacción endometrio-embrión humano

La infertilidad presenta muchas caras, afecta a tanto a hombres como a mujeres de cualquier raza o grupo étnico. En torno a un 15% de las parejas a nivel mundial presentan problemas de concepción por infertilidad. Aunque existe gran variedad de técnicas de reproducción asistida para superar los muchos obstáculos que subyacen de la concepción, la implantación sigue siendo el principal obstáculo para el éxito de estos tratamientos.

Descifrar la comunicación bidireccional entre el útero humano y la implantación del embrión abriría la puerta a nuevos tratamientos. Con esta idea, el grupo liderado por Jüri Reimand, Ph.D., de la Universidad de Toronto, Canadá, empleó una novedosa aplicación de la biología de sistemas, utilizando algoritmos informáticos para analizar los perfiles proteínicos y de expresión del ARNm de embriones humanos y del endometrio humano. Sus resultados pronto se van a publicar en Molecular Endocrinology*.

La preimplantación de embriones experimentó una gran ola de regulación por atenuación de la transcripción. Por el contrario, se activa un aumento de los genes y de las rutas de señalización en el escenario del endometrio receptivo, incluyendo la señalización JAK-STAT y los procesos inflamatorios, complementos, cascadas de coagulación y moléculas de adhesión celular, tales como las integrinas, colágeno y laminina. Citoquinas, las interacciones con los receptores de las citoquinas aparecen también durante la implantación, en el que convergen la osteopontina y las rutas LIF y LEP. El estudio de grupo también sacó a la luz varios genes nuevos, tales como APOD, EDN1, FGF7, GAST, KREMEN1, NRP1, SERPINA3 y VCAN.

Estos resultados son un punto de partida para localizar a la mayoría de los pacientes con riesgo de fracaso del implante. El Dr. Reimand comenta en un correo electrónico a Endocrinology Reviews que "nuestra base de datos será sin duda un recurso de interesantes hipótesis para detallados experimentos funcionales".

Fuente * Altmäe S, Reimand J, Hovatta O, et al. Interactome of human embryo implantation: Identification of gene expression pathways, regulation, and integrated regulatory networks. Mol Endocrinol, doi:10.1210/me.2011-1196.

La testosterona disminuye la termogénesis y el metabolismo

En la lucha contra el peso descontrolado, parece que los hombres pierden un punto debido a la temperatura de su cuerpo en reposo. La termogénesis, junto con el ejercicio y el metabolismo, es una de las formas en la que los seres humanos gastan energía y, posiblemente debido a una concentración más elevada de grasa parda, lo que dificulta a la testosterona, las mujeres producen más calor que los hombres. Los esteroides sexuales influyen en el balance energético de forma específica de un sexo, pero no está clara la forma en la que la testosterona reduce la temperatura corporal. Debido a que los estrógenos regulan las vías de control de la temperatura, la aromatización de los andrógenos no explica por qué la testosterona reduce la producción de calor como se suponía con anterioridad.

Para dilucidar la diferencia ligada al sexo en respuesta a los andrógenos, los científicos dirigidos por Belinda A. Henry, de la Universidad de Monash, Australia, implantaron testosterona en seis carneros castrados y en cuatro ovejas ovariectomizadas durante cuatro semanas. Las ovejas de control recibieron implantes vacíos. Durante el experimento, los investigadores midieron el tejido adiposo y la temperatura del músculo en intervalos de 15 minutos a través de registradores de datos (con implantación de sondas de temperatura). Evaluaron los niveles de insulina a través de muestras de sangre recogida a través de una cánula yugular, y midieron el desacoplamiento de la proteína mRNA y la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP a través de de biopsias de grasa en los músculos.

En su artículo que será publicado próximamente en Endocrinology*, los investigadores informan que el tratamiento con testosterona reduce la temperatura en reposo del músculo esquelético, así como los niveles de glucosa postprandial en los carneros, pero tuvo un efecto limitado en las ovejas. Los cambios no están relacionados con las fluctuaciones de los niveles de mRNA ni de las proteínas. La cuestión sobre si esta reducción de temperatura influye a su vez en la termogénesis sigue siendo todavía un interrogante.

Los investigadores sugieren que las diferencias sexuales en el cerebro regulan la testosterona relacionada con el gasto de energía. Estudios futuros deberán investigar si el efecto de los andrógenos se manifiesta en el hipotálamo para modular el flujo simpático que a su vez regula la termogénesis.

Fuente * Clarke SD, Clarke IJ, Rao A, Cowley MA, Henry BA. Sex differences in the metabolic effects of testosterone in sheep. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1634

El lado positivo de las moscas: curar las heridas en los diabéticos

Los pacientes diabéticos con infecciones no cicatrizadas en sus miembros podrían tener un aliado en el mundo de los insectos que ayude en la prevención de amputaciones: la biocirugía utilizando gusanos (larvas de moscas).

Desde sus orígenes en el siglo XVI, la terapia larval promueve la cicatrización de heridas a través de tres mecanismos: el desbridamiento de tejido necrótico infectado sin dañar los tejidos sanos vivos, la desinfección de la herida a través de la secreción de sustancias que inhiben o matan a las bacterias, y la aceleración de la curación al estimular la formación de tejido de granulación.

Tal y como se informó en un resumen de la Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, el equipo dirigido por Lawrence Eron, MD, de la Universidad de Hawai en Honolulu, utilizó terapia de desbridamiento con gusanos (MDT, maggot debridement therapy, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de 27 pacientes diabéticos con heridas complejas en sus extremidades (por ejemplo, abscesos, úlceras, osteomielitis, gangrena) con una evolución que iba de entre varios meses a cinco años. Cada herida se sometió a un promedio de cinco ciclos de tratamiento, utilizando en cada ciclo unas 50-100 larvas de mosca verde (Lucilia sericata) y eliminándolas tras dos días. Los investigadores definieron el éxito del tratamiento como la erradicación de la infección, el desbridamiento completo del tejido desvitalizado, la formación de tejido de granulación robusto y el cierre de más del 75% de la herida.

El tratamiento completo tuvo una tasa de éxito del 78% (21 de 27 pacientes). Los investigadores atribuyeron el fracaso en el tratamiento a la inflamación excesiva que rodea la herida, al sangrado y a fístulas en los huesos infectados que se cerraron después de un solo tratamiento.

La utilización de la terapia de desbridamiento con gusanos ha aumentado en todo el mundo y ya se realiza en 300 centros médicos estadounidenses y 1.000 europeos. Aunque el factor más destacable podría ser su popularidad, su eficacia en el tratamiento de heridas complejas en pacientes diabéticos y el bajo precio de las larvas ha ampliado su utilización. El coste de tratamiento de una úlcera del pie diabético infectada puede rondar los 10.000 dólares americanos y el coste de amputación hasta los 65.000. Por contra, 200 larvas de uso médico tienen un coste de 100 dólares, por lo que un promedio de 5 ciclos de tratamiento puede costar alrededor de 500 dólares.

Fuente * Eron L, Marineau M. Maggot debridement as salvage therapy for complex diabetic limb wounds that fail conventional antibiotic therapy. Interscience Conference on Anti-Microbial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2011, Abstract #L-697.

¿Cuál es la función del VEGF en la implantación?

Mientras que según las madres los hijos necesitan las verduras para crecer, los embriones se sirven del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor, por sus siglas en inglés). Los investigadores afirman que el VEGF puede desempeñar un papel fundamental y, hasta ahora inadvertido, dentro de la implantación del embrión.

El endometrio es receptivo a la implantación de blastocisto sólo durante aproximadamente cuatro días dentro de cada ciclo menstrual en la fase secretora media, cuando se cree que el aumento de las secreciones glandulares preparar el endometrio ante un posible embarazo. Para un mejor conocimiento de la composición de estas secreciones y de las acciones que pueden ayudar a mejorar la información sobre los marcadores de fertilidad y sobre las mejores condiciones para el embarazo, un grupo de investigadores analizó los factores de crecimiento y el perfil de las citoquinas del fluido uterino dentro de las diferentes etapas del ciclo menstrual.

Natalie J. Hannan, Ph.D., del Prince Henry’s Institute y de la Universidad de Melbourne en Australia, y sus colegas analizaron el fluido uterino de mujeres en edad fértil durante el ciclo menstrual en su etapa no receptiva y en la proliferativa, y de mujeres con infertilidad sin causa aparente durante la etapa proliferativa. Posteriormente se procedió a analizar también la función de cada componente en la implantación de forma pormenorizada.

El análisis del fluido uterino con inmunoensayos cuantitativos reveló la presencia de más de treinta citoquinas, quimiocinas y factores de crecimiento, ocho de las cuales no habían sido previamente identificadas en el fluido uterino humano. Posteriomente, los investigadores midieron los niveles de estos componentes en diferentes etapas del ciclo menstrual y compararon los niveles de mujeres en edad fértil con los de las mujeres no fértiles.

El equipo observó que la concentración de VEGF durante la etapa secretora fue significativamente menor en las mujeres infértiles sin causa aparente que en las de edad fértil. Ensayos con embriones de ratón en los que se utilizaron fluidos de la fase secretora de mujeres en edad fértil o VEGF humano recombinante mejoraron de forma significativa el crecimiento del blastocisto. El tratamiento con fluidos uterinos o VEGF recombinante aumentó significativamente la adhesión de las células epiteliales en el endometrio.

En un artículo de próxima aparición en Endocrinology*, los investigadores afirman que sus hallazgos apoyan el concepto de que las secreciones del endometrio, en particular el VEGF, es clave para el éxito de la implantación del blastocisto.

Fuente * Hannan NJ, Paiva P, Meehan KL, et al. Analysis of fertilityrelated soluble mediators in human uterine fluid identifies VEGF as a key regulator of embryo implantation. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1248.

La lactancia induce plasma FGF21

La leche "permite construir un cuerpo sano", pero los científicos desconocen la mecánica de la lactancia. Para una lactancia exitosa en muchos mamíferos Se requieren dos aspectos fundamentales: una buena reserva de lípidos y la integración entre el hígado y el tejido adiposo blanco. Ahora, nuevas investigaciones han arrojado otro ingrediente a la mezcla: el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21).

Yves Boisclair, Ph.D., de la Cornell University en Ithaca, Nueva York, y sus colegas realizaron diferentes pruebas a vacas lecheras, en las que midieron los niveles plasmáticos de FGF21 en el periodo de transición que va entre el final del embarazo y el inicio de la lactancia de estos animales.

En un artículo pendiente de publicar en Endocrinology*, los investigadores observaron que el plasma FGF21 de las vacas lactantes normales, que era indetectable al final del embarazo, se elevó a niveles muy elevados en el día del parto y luego se estabilizó a niveles elevados durante la etapa de déficit energético de la lactancia temprana. Las vacas lecheras de lactancia tardía que tuvieron una alimentación restringida durante 14 días, mostraron aumentos similares de FGF21, lo que sugiere que la insuficiencia de energía provoca la elevación crónica de FGF21 en la lactancia temprana.

Otros estudios moleculares realizados por el equipo del Dr. Boisclair demostraron que el hígado - tejido no adiposo, los músculos esqueléticos, o las glándulas mamarias - contribuyeron al aumento plasmático de FGF21 en la lactancia temprana. Por otra parte, la coexpresión del coreceptor b-Klotho sugirió que FGF21 afecta principalmente al hígado y a los tejidos adiposos.

Los autores concluyen que "estos datos sugieren un modelo donde el derivado de hígado FGF21 regula la utilización de las reservas de lípidos durante la lactancia a través de acciones focales en el hígado y en el tejido adiposo".

Extender sus resultados a seres humanos podría ser difícil, ya que a diferencia de los ratones, las mujeres no experimentan cambios mensurables en la demanda de energía total de la última etapa del embarazo para la lactancia.

Fuente * Schoenberg KM, Giesy SL, Harvatine KJ, et al. Plasma FGF21 is elevated by the intense lipid mobilization of lactation. in press. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1425.

¿Puede la proteína ácida elevar el calcio urinario?

El origen de la hipercalciuria encierra un curioso misterio. Sabemos que las dietas con exceso de proteína animal elevan de forma considerable los niveles de calcio en la orina, aumentando el riesgo de cálculo renal y de pérdida de masa ósea, pero el por qué de esto se desconoce. Investigadores dirigidos por Naim M. Maalouf, MD, del University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, analizaron si la carga ácida causada por las dietas con elevado contenido proteínico podrían ser las causantes de esta patología.

En su estudio, que se publicará en breve en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*, los investigadores midieron la excreción urinaria de calcio en 11 voluntarios adheridos a una dieta fija dividida en cuatro fases. Las fases 1 y 3 fueron los controles, y las fases 2 y 4 incluyeron la ingesta de 60 gramos de proteínas animales adicionales y 60 mEq de cualquier citrato de potasio (KCitrate) o como sal de control, cloruro de potasio.

Los investigadores detectaron diferencias significativas en la carga de ácido entre las dietas de control de citrato de potasio y de sal común en los regímenes hiperproteicos, y observaron que el citrato de potasio redujo la carga de ácido de la dieta rica en proteínas a niveles equiparables a los de la dieta control. Sin embargo, la prueba de excreción urinaria de calcio durante 24 horas casi no difirió entre los regímenes de control de citrato de potasio y de sal común.

Debido a que la ingesta de sodio y de calcio no difirió en las fases de control ni en las de ingesta de alto contenido de proteínas, el equipo concluyó que era "poco probable que los cambios observados en el calcio urinario durante las fases hiperproteicas se deban a factores alimentarios ajenos al consumo de proteínas".

Los investigadores reconocen que su estudio era demasiado corto como para incluir el análisis de medidas tales como la densidad ósea. Por ahora, se sigue conservando el misterio de la hipercalciuria con el consumo excesivo de proteínas de origen animal. Sugieren que tal vez estudios a más largo plazo y con mayor demografía descubran la verdad, pero al menos la carga de proteína ácida se puede quitar de la lista de sospechosos.

Fuente* Maalouf NM, Moe OW, Adams-Huet B, Sakhaee K. Hypercalciuria associated with high dietary protein intake is not due to acid load. J Clin Endocrinol Metab, doi:10.1210/jc.2011-1531.

El papel de SphK1 en la nefropatía diabética

La investigación se centró en una determinada ruta de señalización que, a su vez, podría tornar una complicación de la diabetes, la nefropatía, en un suceso relativamente menor. Ésta afecta a 30-40% de los pacientes con diabetes, y la nefropatía diabética se caracteriza por la acumulación de proteínas de matriz extracelular, tales como la fibronectina.

Una posible ruta de señalización detrás de la expresión de la fibronectina elevada es la esfingosina quinasa de tipo 1 (SphK1), una enzima activa en numerosos procesos patológicos como la inflamación, la oncogénesis, y la angiogénesis. Heqing Huang, Ph.D., de la Sun Yat-sen University en Guangzhou, China, y su equipo examinaron la ruta SphK1 en una serie de estudios in vivo inducida en modelos de ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina y en estudios in vitro de células glomerulares mesangiales de rata (GMC, glomerular mesangial cells, por sus siglas en inglés) expuestos a elevados niveles de glucosa. Sus resultados se describen en un artículo de próxima publicación en Molecular Endocrinology*.

Tanto los riñones de ratas diabéticas como las GMC revelaron un aumento de los niveles de fibronectina, junto con la activación de la ruta de señalización SphK1. Cuando GMC sobreexpresó SphK1, los niveles de fibronectina se elevaron aún más. Por el contrario, cuando las GMC fueron tratadas con un inhibidor de la SphK1, N,Ndimethylsphingosine (DMS), o transfectadas con ARN pequeño de interferencia contra SphK1, los niveles de fibronectina se redujeron de forma significativa. Además la adición de DMS a las GMC también disminuyó el factor de transcripción AP-1 de expresión; la inhibición de AP-1 con curcumina atenuó la expresión de la fibronectina en estas células.

Los autores destacan que su investigación pone de relieve "un nuevo mecanismo subyacente de daño hiperglucémico en el riñón y podría ofrecer una nueva estrategia terapéutica dirigida a la ruta SphK1 para prevenir y tratar la nefropatía diabética".

Fuente* Lan T, Liu W, Xie X, et al. Sphingosine kinase-1 pathway mediates high glucoseinduced fibronectin expression in glomerular mesangial cells. Mol Endocrinol, in press. doi:10.1210/me.2011-0095.

La sustancia P implicada en la diabetes

P podría significar "veneno" en individuos que intentan evitar el desarrollo de la diabetes. Un nuevo estudio muestra que la sustancia P (SP), un neuropéptido que se encuentra en numerosos tipos de células, incluyendo los depósitos de grasa, aumenta la resistencia de la insulina a nivel adipocitario de manera que puede contribuir a la diabetes tipo 2.

Como existen evidencias de que el tejido adiposo es un órgano endocrino importante, muchos estudios han relacionado los cambios en la fisiología y la función de los adipocitos con el desarrollo de la resistencia a la insulina y la diabetes. Por esto Charalabos Pothoulakis, MD, de la David Geffen School of Medicine de la University of California en Los Ángeles, y su grupo de investigación decidieron echar un vistazo más de cerca al SP y a su receptor, la neuroquinina-1.

Los investigadores utilizaron ratones con deficiencia de Tac 1, que carecían de SP, y se evaluó cómo SO influía en la ganancia de peso y en el metabolismo de la glucosa en ratones alimentados con una dieta elevada en grasas. Aunque los ratones con deficiencia de Tac l y sus homólogos de tipo silvestre ganaron cantidades similares de peso, los ratones sin SP tenían menores niveles de glucosa y de leptina y niveles más elevados de adiponectina. También respondieron mejor a la insulina después de una dieta elevada en grasas.

Los investigadores también investigaron el impacto del SP en la expresión de moléculas que pueden contribuir a reducir la absorción de glucosa en mesentéricos humanos aislados, epiplón, y preadipocitos subcutáneos. Descubrieron que el tratamiento con SP activó las cinasas intracelulares JNK y PKC O, así como la fosforilación de la serina de IRS-1. SP también causó fosforilación de la serina de IRS-1 en adipocitos maduros humanos subcutáneos, lo que confirma que influye en los efectores intracelulares de las rutas de la insulina y en los adipocitos maduros humanos, así como en los preadipocitos humanos.

En un próximo artículo que se publicará en Endocrinology*, los investigadores afirman que estos nuevos resultados muestran los efectos del neuropéptido sobre la señalización de la insulina a nivel sistémico y en los adipocitos, lo que garantiza más escrutinio para clarificar la participación de SP en patologías asociadas a la obesidad.

Fuente * Karagiannides I, Stavrakis D, Bakirtzi K, et al. Role of substance P in the regulation of glucose metabolism via insulin signaling–associated pathways. Endocrinology, doi:10.1210/en.2010-1345.

¿Cómo detener los disruptores endocrinos químicos en el reloj biológico temprano?

Aquí se aporta otra razón por la cual las mujeres no deben retrasarse mucho tiempo antes de concebir: la exposición a los disruptores endocrinos químicos (EDC, endocrine-disrupting chemicals, pos sus siglas en inglés) podría provocar la finalización prematura de las funciones del sistema reproductivo femenino, según indican los investigadores.

Tanto la genética como el medio ambiente contribuyen a la senectud reproductiva femenina, lo que implica una compleja interacción del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HPO hypothalamic-pituitary-ovarian, por sus siglas en inglés). Andrea Gore, Ph.D., de la University of Texas en Austin, y Mehmet Üzümcü, Ph.D., de la Rutgers University, Nueva Jersey, organizaron un grupo de investigación para llevar a cabo una gran variedad de estudios en animales y de biología molecular, para poder dilucidar cómo los EDC podían afectar al eje HPO.

Durante 12 días, ratas Fischer embarazadas recibieron inyecciones diarias de uno de estos cuatro tratamientos: dimetilsulfóxido (DMSO) como control, benzoato de estradiol (EB), o el disruptor endocrino estrogénico metoxicloro (MXC) en dosis de 20 mg/kg/día o de 100 mg/kg/día. Después de que las crías hembra expuestas prenatalmente llegaran a 16-17 meses (edad media de vida para la rata), fueron monitorizadas de forma constante para observar su envejecimiento reproductivo a través de un frotis vaginal. El hipotálamo de las ratas de esa edad fue sometido además a PCR en tiempo real de 48 genes específicos o pirosecuenciación para evaluar la metilación del ADN.

A diferencia de las ratas tratadas con DMSO, tanto las ratas EB como las MXC experimentaron una disminución de los ciclos estrales. En los grupos EB y de dosis elevadas de MXC con muy pocos o ninguno de los ciclos a los 13 meses de edad, 15 genes en el área preóptica del hipotálamo (POA, hypothalamic preoptic area por sus siglas en inglés) mostraron duplicados sus niveles de expresión. En las ratas MXC, se destacaron dos genes POA en particular: hormona estimuladora de la liberación de gonadotropinas del neuropéptido de la kisspeptina (Kiss1) y un receptor de los estrógenos ESR1. Además, los investigadores analizaron la metilación del ADN en el promotor ESR1. Comparado con los controles, las ratas EB tuvieron mayor metilación de tres islas CpG en el promotor ESR1; en las ratas MXC, los patrones de metilación se correspondieron con los de los controles.

Los autores afirman en su artículo de próxima aparición en Molecular Endocrinology* que “al acelerar la senescencia, los EDC pueden eliminar la posibilidad de tener hijos biológicos en aquellas mujeres que... posponen el parto por razones personales o profesionales".

Fuente* Gore AC, Walker DM, Zama AM, Armenti AE, Uzumcu M. Early life exposure to endocrine-disrupting chemicals causes lifelong molecular reprogramming of the hypothalamus and premature reproductive aging. Mol Endocrinol, doi:10.1210/me.2011-1210.

Efectos inflamatorios de la fructosa

Se sigue recabando información sobre el diferente impacto metabólico de la fructosa y de la glucosa, los dos principales azúcares presentes en la dieta.

Un equipo de investigación dirigido por Kimber Stanhope, RD, Ph.D., y Peter Havel, DVM, Ph.D., de la University of California, compararon los efectos del consumo de bebidas endulzadas con fructosa y con glucosa en una serie de marcadores pro-inflamatorios, incluyendo MCP-1, PAI-1, e-selectina, ICAM, PCR, IL-6, en 31 pacientes mayores, hombres y mujeres con sobrepeso/obesos (con edades entre 40-72 años y con un intervalo de índice de masa corporal de entre 25-35 kg/m2). Las bebidas azucaradas de glucosa o fructosa proporcionaron el 25% de sus necesidades de energía durante 10 semanas.

Datos anteriores de los equipos de los Dres. Stanhope y Havel, revelaron que el consumo de bebidas endulzadas con fructosa durante 10 semanas dio lugar a tres otros rasgos distintivos del síndrome metabólico: dislipidemia, sensibilidad disminuida a la insulina y un aumento de la deposición del tejido adiposo visceral. Los investigadores midieron los marcadores inflamatorios en muestras de sangre de los sujetos al inicio y durante la semana del último tratamiento. Los resultados de su estudio serán publicado en breve en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*.

Los sujetos que consumieron bebidas endulzadas con fructosa mostraron un aumento de los niveles circulantes de MCP-1, PAI1, y de E-selectina, mientras que los que beben bebidas glucosadas no. Los niveles de ICAM, PCR, IL-6 y no cambiaron significativamente en ninguno de los grupos.

En resumen, los investigadores indican que estos resultados "sugieren la posibilidad de que el consumo prolongado de fructosa pueden contribuir al desarrollo de síndrome metabólico a través de la inducción de determinados mediadores proinflamatorios (MCP-1 y E-selectina) y protrombóticos (PAI-1)".

Fuente * Cox CL, Stanhope KL, Schwarz JM, et al. Circulating concentrations of monocyte chemoattractant protein-1, plasminogen activator inhibitor-1, and soluble leukocyte adhesion molecule-1 in overweight/obese men and women consuming fructose- or glucose-sweetened beverages for 10 weeks. J Clin Endocrinol Metab, doi:10.1210/jc.2011-1050.

Nuevo fármaco desarrollado usando los códigos ZIP vasculares combate la obesidad- adipotida

Un estudio reciente publicado en Science Translational Medicine ha detallado la dramática pérdida de peso se ve en macacos Rhesus obesos cuando son tratados con el fármaco experimental adipotida, que se dirige selectivamente y destruye el suministro de sangre al tejido adiposo blanco.

Los investigadores del MD Anderson Cancer Center (Texas, EE.UU.) han desarrollado el fármaco experimental a través de una técnica de mapeo vascular creado en su laboratorio. Adipotida se ha desarrollado a través del uso de los llamados "códigos zip" vasculares – que son péptidos identificados, utilizando un método de detección particular, como la unión a células vasculares específicas. Esto puede ser utilizado para atacar selectivamente a determinados órganos o tejidos como el tipo de los vasos sanguíneos varía en función del tipo de tejido que sustentan. Los investigadores encontraron una inusual abundancia de la proteína prohibitina en los vasos sanguíneos del tejido de sustento de grasa y la proteína se convirtió en el objetivo del medicamento. Esta droga es la segunda que será desarrollado por los investigadores utilizando la metodología del "código zip". El primero, es un medicamento contra el cáncer de próstata, acaba de completar su primera fase de ensayos clínicos en humanos.

Anteriormente, los investigadores se han centrado en la lucha contra la obesidad,  en fármacos de supresión del apetito o aumento del metabolismo. Sin embargo, los efectos adversos fueron numerosos e impidió completar con éxito el proceso de desarrollo de fármacos. El fármaco desarrollado por los investigadores del MD Anderson incluye un agente que se une a una proteína en la superficie de las células de grasa de sustento y un péptido sintético que desencadena la apoptosis. Sin suministro de sangre, las células adiposas se reabsorben y se metaboliza.

Spontaneously obese Rhesus macaques lost approximately 30% of their bodyweight during the course of treatment. The macaques also showed a much reduced dependence on insulin following the study and remained alert and bright throughout. Principal side effects were seen in the kidneys; however, these were demonstrated to be dose dependent and reversible. Such positive results in Rhesus macaques indicate promising clinical potential for this new class of drugs.

Los macacos rhesus obesos de forma espontánea perdieron aproximadamente el 30% de su peso corporal durante el curso del tratamiento. Los macacos también mostraron  una dependencia mucho menor de la insulina tras el estudio y se mantuvo alerta y optima en todas partes. Los principales efectos secundarios se observaron en los riñones, sin embargo, estas demostraron ser dosis dependiente y reversible. Tales resultados positivos en macacos rhesus indican el potencial clínico y prometedor de este nuevo tipo de medicamentos.

Fuente: Barnhart KF, Christianson DR, Hanley PW et al. A peptidomimetic targeting white fat causes weight loss and improved insulin resistance in obese monkeys. Sci. Transl. Med. 3(108), 108ra112 (2011).

Las travesuras de las enzimas en la obesidad

Se ha abierto la veda para determinar las causas genéticas de la obesidad, y uno de los principales objetivos es la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD, short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase por sus siglas en inglés). Los científicos son conscientes de que la deficiencia de SCHAD es la única enfermedad en la que una enzima defectuosa implicada en la oxidación de ácidos grasos b está asociada con niveles elevados de insulina. Ya que la obesidad se caracteriza también por hiperinsulinemia, puede existir una relación entre la oxidación de ácidos grasos y la secreción de insulina. Como consecuencia de esto, los investigadores decidieron estudiar más de cerca la enzima y el gen HADH que la codifica.

Annette Schurmann, Ph.D., del German Institute of Human Nutrition en Potsdam-Rehbruecke y sus colegas compararon ratones HADH knock-out y ratones silvestres en condiciones de dieta con un alto contenido en grasa. En un artículo de próxima publicación en Endocrinology*, los investigadores informan que los animales HADH knock-out tuvieron menor peso corporal y niveles de adiposidad y de insulina plasmática más elevados que sus homólogos de tipo silvestre.

Los efectos preventivos de la obesidad se derivan posiblemente de la excreción de acilcarnitinas en la orina y de una elevada temperatura corporal que también se observó en los ratones knock-out, lo que sugiere que estos animales deben consumir mayor cantidad de alimento para producir niveles adecuados de trifosfato de adenosina (ATP), y que la SCHAD puede estar involucrada en la termogénesis. Además, los ratones mostraron niveles bajos de glucosa plasmática en ayunas y postprandiales debido posiblemente a un catabolismo combinado ineficiente y al aumento de los niveles de insulina, otros factores que implican la SCHAD.

Los investigadores sugieren que los estudios futuros se deberían centrar en tratar de identificar con precisión el origen de la hipoglucemia en estos ratones knock-out. Investigaciones adicionales deberán incluir la medición de la insulina plasmática y de la glucosa en condiciones térmicas neutras, así como ajustar la dieta y la alimentación para asegurarse de que las muestras de ratones knock-out y los controles producen niveles similares de ATP. Los investigadores anticipan que si los niveles de glucosa en esas condiciones siguen siendo bajos en los ratones knock-out, el incremento de la secreción de insulina debe provocar hipoglucemia.

Fuente * Schulz N, Himmelbauer H, Rath M, et al. Role of medium- and short-chain L3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase in the regulation of body weight and thermogenesis. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1547.

La función ovárica se reanuda después de la insuficiencia ovárica prematura

¿Por defecto... o por casualidad? Se sabe de la función ovárica se puede reanudar de forma intermitente tras una insuficiencia ovárica prematura (POF, premature ovarian failure, por sus siglas en inglés), pero los médicos no han podido todavía identificar qué pacientes tienen más probabilidad de experimentar una recuperación espontánea. La insuficiencia ovárica prematura afecta aproximadamente al 1% de las mujeres menores de 40 años de edad.

Se define como hipogonadismo bien la disfunción o el agotamiento folicular y pasa a ser de vital importancia cuando las pacientes desean concebir. Para identificar los factores pronósticos de recuperación funcional ovárica, científicos guiados por Philippe Touraine, MD, Ph.D., de Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, en París, Francia, llevaron a cabo un estudio de 4 años a 358 pacientes con insuficiencia ovárica prematura idiopática, diagnosticada en edades comprendidas entre 26 y 34 años. A esta selección se añadió además la evaluación de sus antecedentes personales de interés, ecografías pélvicas y el cariotipo genético.

En su artículo, pendiente de publicación en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism*, los investigadores informan de que el 25% de las pacientes reanudaron la función ovárica o pudieron concebir tras 2 años. Entre los factores de predisposición se observaron bajos niveles de la hormona inhibina B y de la folículo estimulante (en relación con las de las pacientes sanas) y elevados niveles de estradiol y de folículos detectados a través de ecografía. No fueron factores pronóstico los niveles de la hormona anti-Mülleriana ni los antecedentes de autoinmunidad. Entre los factores clínicos que predijeron la recuperación funcional se incluyeron padecer amenorrea secundaria (frente a primaria), tener una edad >20 años al momento del diagnóstico y antecedentes normales en la pubertad. De forma sorprendente, los antecedentes familiares de insuficiencia ovárica prematura también aumentaron la probabilidad de recuperación funcional.

Los investigadores concluyen que ahora es posible identificar a las pacientes con insuficiencia ovárica prematura que pueden reanudar la función ovárica gracias a un modelo predictivo. Según los autores un buen asesoramiento genético junto a una adecuada planificación familiar es apropiado para este tipo de pacientes.

Fuente* Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, et al. Resumption of ovarian function and pregnancies in 358 patients with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab, doi:10.1210/jc.2011-1038.

Estradiol como protector pulmonar de lesiones

Los estrógenos circulan por muchas partes del cuerpo además de por su "clásico" hogar dentro del aparato reproductor, lugares no tan obvios como los pulmones, donde las hormonas están activas en su desarrollo, diferenciación y protección.

Para observar si la protección de los estrógenos en el pulmón se extiende también a lesiones agudas, un equipo de investigación examinó hasta qué punto 17b-estradiol (E2) preparaba a los pulmones contra el estrés oxidativo y la anoxia alveolar aguda. Para ello los investigadores indujeron dos tipos de estrés oxidativo: por perfusión en los pulmones de conejillos de indias con el herbicida paraquat y en pulmones de ratas con el agonista glutamato excitotóxico N-metil-Daspartato. Encontraron tras varias mediciones que los productos químicos provocaron lesiones significativas, pero la infusión de E2 en la circulación pulmonar antes de la aparición de estas lesiones atenuó significativamente el daño en ambos casos. La infusión de E2 también produjo una protección significativa cuando los investigadores indujeron la anoxia alveolar de los pulmones de ratas.

Posteriormente los investigadores experimentaron con agonistas selectivos de los receptores de estrógeno en un intento de determinar qué tipo de mecanismo utilizaban los estrógenos para ejercer sus acciones: genómica (la unión a receptores en el núcleo, lo que lleva horas) o no genómica (la unión a receptores de membrana plasmática, que toma unos segundos o minutos). En el modelo de anoxia aguda, los agonistas fueron tan protectores como E2, y los efectos fueron mediados por mecanismos rápidos, no genómicos.

Para investigar los mecanismos por los que E2 ejerce sus efectos saludables, los científicos se concentraron en una posible ruta polipéptido intestinal vasoactiva (VIP, vasoactive intestinal polypeptide, pos sus siglas en inglés), de la que se conoce gracias a una variedad de modelos que sirve para proteger contra la lesión pulmonar aguda.

Los investigadores, dirigidos por Sami I. Said, MD, de la State University de Nueva York en Stony Brook y el Veterans Affairs Medical Center, en Northport, Nueva York, observaron el aumento de la expresión del gen E2 VIP en el pulmón. En su artículo de próxima aparición en Endocrinology*, concluyen que VIP es un importante mediador de protección pulmonar inducido por el estradiol.

Fuente * Hamidi SA, Dickman KG, Berisha H, Said SI. 17b-estradiol protects the lung against acute injury: Possible mediation by vasoactive intestinal polypeptide. Endocrinology, doi:10.1210/en.2011-1631.